辐射是威胁居民健康的主要因素之一，需要通过多种手段进行有效控制。游戏中的辐射会降低居民的血量上限，影响避难所的整体运作效率。科学实验室是专门生产消辐宁的设施，消辐宁能够消除辐射对居民的影响，恢复其血量上限。确保科学实验室有足够的高智力居民工作，可以提升生产效率，及时为受辐射影响的居民提供治疗。
电力资源的充足供应是防止辐射扩散的基础条件之一。如果电力不足，部分房间会停止运转，导致水资源和食物供应中断，间接加剧辐射的影响。核电站是后期电力生产的高效设施，建议优先升级并安排高力量属性的居民工作。合理规划电力设施布局，避免因电力短缺引发连锁反应，从而降低辐射风险。
居民属性中的耐力（E）对抵抗辐射具有直接作用。高耐力居民在废土探险时能够减少受到的辐射伤害，E属性达到11或以上时甚至可以完全免疫废土的辐射伤害。通过训练室提升居民的耐力属性，或为其装备增加耐力的服装，是长期防御辐射的有效策略。满级居民的血量成长与耐力属性密切相关，高耐力居民在升级过程中会获得更多血量，进一步提升生存能力。
缺水会导致居民受到辐射威胁，因此水处理厂需要安排高感知属性的居民工作以提高效率。核子可乐装瓶室是一种高效设施，可同时生产水和食物，适合中后期使用。定期检查水资源储备，避免因短缺导致居民集体受到辐射影响，是维持避难所稳定的重要环节。
突发事件如火灾、虫害或外来入侵可能加剧辐射风险，需建立快速响应机制。将高属性居民集中布置在关键楼层，配备强力武器，能够迅速处理突发事件，防止灾害蔓延。医疗站应储备充足的治疗针，与科学实验室配合，确保居民在受到辐射或伤害后能及时恢复。
